原料药的杂质研究与控制

时间：2024-10-21

原料药质量是药品质量控制的关键和源头。其中，杂质的研究与控制事关药品的临床*性，因而成为原料药质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除取决于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，须严格控制。

从杂质来源分析，几乎不可能除去产品中的杂质，也没有必要。通过选择合适的分析方法，准确分辨与测定杂质含量，综合药学、毒理学及临床研究的结果，确定杂质的合理限度，通过对起始原辅料的源头控制、制备工艺的过程控制、包装材料、贮藏条件及有效期的确立等终端控制措施，将杂质控制在*合理的范围内是杂质研究的较终目的。

可见，采用适当的分析方法实现各类杂质的检出与识别在杂质研究中居于重要的基础地位。

1 原料药杂质的分类与基本研究的思路

杂质是指在药品生产、运输、储存等过程中产生或引入影响药物纯度的物质，在人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization，ICH)指南的Q3A(R2)中，将药品杂质分为无机杂质(inorganic impurities)、**杂质(organic impurities) 和残留溶剂(residual solvents)3 类。

杂质研究与控制的基本思路，是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析*掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认。

跟踪杂质谱对*性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度。

同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头系统*地把控药品杂质，从而保证药品的质量及*性。

也就是说，杂质研究与控制的内容涉及杂质分析方法的建立与验证、杂质确认、杂质限度的确定及杂质控制诸多方面。

分析方法的建立与验证要结合杂质的不同特点对分析方法进行系统研究和验证，目的是使建立的分析方法适合于相应检测的要求;

杂质确认包括特定杂质与非特定杂质的确认、毒性(生物活性)杂质与一般杂质的确认和杂质谱分析等，目的是为杂质控制及限度确定提供依据;

杂质限度的确定是在综合杂质的特性、可接受水平、大生产能达到的水平基础上制订*合理的限度;

杂质的控制是根据杂质研究结果，通过原辅料的源头控制(来源与质量)、制备工艺的过程控制(关键步骤与工艺参数)、稳定性控制(贮藏条件、有效期确定)等措施使杂质控制在*合理范围。

2 原料药杂质研究与控制的基本现状及重点关注

在原料药的研究中，杂质的检出及控制至关重要。原料药的杂质是否能被*准确的控制，直接关系到药品的临床*性、质量可控性及产品稳定性。

所以，杂质研究是原料药质量保证的关键要素之一，同时也是国内外药品研发中重点关注、不断深入、快速发展的领域。随着人们对于药物研发规律认识的不断深入和分析技术的不断发展，杂质研究的理念逐渐系统化，监管措施也日臻成熟。

国际上有关杂质控制的指导原则有

ICH 发布的Q3A(R2)、Q3B(R2)、Q3C(R5)和M7[8-9];

欧洲药物管理局(EMA)发布的EMEA/CHPM/CVMP/QMO/450653/2006、CPMP/QWP/1529/04、CPMP/SWP/5199/02、EMEA/CHPM/QWP/251344/2006、EMA/CHMP/CVMP/QWP/199250/ 2009;

美国食品药品监督管理局(FDA)发布的NDAs、Genotoxic andCarcinogenic Impurities in Durg Substances andProducts(draft)、ANDAs ;

澳大利亚药物管理局(TGA)发布的Impurities in Existing Drug Substances and Products (draft)等。

同时，中国药典2005 年版起即收载了杂质研究的相关指导原则，并于2005年发布了我国一个《化学药物杂质研究技术指导原则》和《残留溶剂研究技术指导原则》，这对我国药物研发中的杂质研究起到了一定的规范和指导作用。

随着对原料药杂质研究的不断深入，遗传毒性杂质、金属杂质、抗生素杂质等的检测及控制成为近几年原料药杂质研究与控制中的重点，并取得了重要进展。

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