【DL-氯霉素】氯霉素合成路线及其主反应条件

时间：2021-09-10作者：盘锦古德科技有限公司浏览：455

一、目的要求
1.熟悉溴化、Delepine反应、乙酰化、羟化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。
2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。
3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。
4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。


5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。

二、实验原理
氯霉素的化学名为1R，2-（-）-1-对基-2-二基-1，，（1R，2R）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：

上面四个异构体中仅1R，2R（-）〔或D（-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。mp.149~153℃。易溶于、、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5°（乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水）。
合成路线如下：

三、实验方法
（一）对α-溴代乙酮的制备
在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的 250 mL四颈瓶中，加入对乙酮10 g，75 mL，于25~28℃搅拌使溶解。从滴液漏斗中滴加溴9.7 g 。首先滴加溴2~3滴，反应液即呈棕红色，10 min内褪成橙色表示反应开始；继续滴加剩余的溴，约1~1.5 h加完，继续搅拌1.5 h，反应温度保持在25~28℃。反应完毕，水泵减压抽去溴化约30 min，得对α-溴代乙酮溶液，备用。
注释：
1. 制备氯霉素的二、实验原理除以对乙酮为原料的二、实验原理（对酮法）外，还有成肟法、法、肉桂醇法、法以及丝氨酸法等。
2. 冷凝管口上端装有气体吸收装置，吸收反应中生成的溴化。
3. 所用仪器应干燥，试剂均需无水。少量水分将使反应诱导期延长，较多水分甚至导致反应不能进行。
4. 若滴加溴后较长时间不反应，可适当提高温度，但不能**过50℃，当反应开始后要立即降低到规定温度。
5. 滴加溴的速度不宜太快，滴加速度太快及反应温度过高，不仅使溴积聚易逸出，而且还导致二溴化合物的生成。
6. 溴化应尽可能除去，以免下步消耗六亚四胺。
思考题：
1. 溴化反应开始时有一段诱导期，使用溴化反应机理说明原因？操作上如何缩短诱导期？
2. 本溴化反应不能遇铁，铁的存在对反应有何影响？

（二）对α-溴化乙酮六亚四胺盐的制备
在装有搅拌器、温度计的 250 mL三颈瓶中，依次加入上步制备好的对α-溴代乙酮和20 mL，冷却至15℃以下，在搅拌下加入六亚四胺（）粉末8.5 g，温度控制在28℃以下，加毕，加热至35~36℃，保温反应1 h，测定终点。如反应已到终点，继续在35~36℃反应20 min，即得对α-溴代乙酮六亚四胺盐（简称成盐物），然后冷至16~18℃，备用。
注释：
1. 此反应需无水条件，所用仪器及原料需经干燥，若有水分带入，易导致产物分解，生成胶状物。
2. 反应终点测定：取反应液少许，过滤，取滤液1 mL，加入等量4% 六亚四胺溶液，温热片刻，如不呈混浊，表示反应已经完全。
3. 对α-溴代乙酮六亚四胺盐在空气中及干燥时较易分解，因此制成的复盐应立即进行下步反应，不宜**过12 h。
4. 复盐成品：mp.118~120℃（分解）。
思考题：
1. 对-α-溴代乙酮与六亚四胺生成的复盐性质如何？
2. 成盐反应终点如何控制？根据是什么？

（三）对-α-乙酮盐的制备
在上步制备的成盐物溶液中加入精制食盐3 g，浓17.2 mL，冷至6~12℃，搅拌3~5 min，使成盐物呈颗粒状，待溶液澄清分层，分出。立即加入37.7 mL，搅拌，加热，0.5 h后升温到32~35℃，保温反应5 h。冷至5℃以下，过滤，滤饼转移到烧杯中加水19 mL，在32~36℃搅拌30 min，再冷至-2℃，过滤，用预冷到2~3℃的6 mL洗涤，抽干，得对-α-乙酮盐（简称水解物），mp.250℃（分解），备用。
注释：
1. 对-α-溴代乙酮与六亚四胺（）反应生成季铵盐，然后在酸性条件下水解成对-α-乙酮盐。该反应称Delepine反应。
加入精盐在于减小对-α-乙酮盐的溶解度。
3. 成盐物水解要保持足够的酸度，所以与的摩尔比应在3以上。用量不仅导致生成醛等副反应（Sommolet反应），而且对-α-乙酮游离碱本身亦不稳定，可发生双分子缩合，然后在空气中氧化成紫红色吡嗪化合物。此外，为保持水解液有足够酸度，应先加后加，以免生成醛等副反应。
4. 温度过高也易发生副反应，增加醛等副产物的生成。
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