CAS:302962-49-8_氨酸激酶抑制剂达沙替尼的合成

时间：2020-04-28作者：苏州亚科科技股份有限公司浏览：121

CAS:863127-77-9，达沙替尼，商品名施达赛，白色至灰白色固体，熔点：275-286℃，是由百时美施贵宝公司研发的一种针对BCR-ABL的高效的小分子多靶向的*二代酪氨酸激酶抑制剂。达沙替尼体外对抗未突变ABL激酶活性**伊马替尼，它较初是用来作为一种Src激酶家族（比如Fyn，Yes，Src，和Lyk）的抑制剂，但是它依然能够抑制BCR-ABL，EphA2，血小板生长因子受体和c-Kit，而且，它能够与其他酪氨酸和丝氨酸、苏氨酸激酶（比如丝裂原活化蛋白激酶、受体酪氨酸激酶、盘状结构域受体等）结合［1］。达沙替尼能够有效抑制除了T315I突变的伊马替尼耐受的**型和 BCR-ABL 突变细胞株的增殖和活性［2,3］。体内活性研究表明，达沙替尼对抗未突变的BCR-ABL的活性比伊马替尼强325倍，比尼洛替尼强16倍［4］。在小鼠模型研究中，达沙替尼不仅能够抑制白血病细胞的生长，而且能够延长携有**型BCR-ABL和M351I的小鼠的存活时间。但是对T315突变性无效。达沙替尼是一种Src和ABL双重抑制剂，能够抑制活跃性和非活跃性两种构型的ABL。近来，人们调查研究了针对IM耐受的18种BCR-ABL突变达沙替尼的活性并与另外两种酪氨酸激酶抑制剂（尼洛替尼和伯舒替尼）进行了对比。调查结果显示，达沙替尼对252和253突变（IM耐受患者中存在普遍）的**效果要强于尼洛替尼，而对Q252F和L384M则弱于伯舒替尼［5］。在2006年6月，美国食品药品管理局批准达沙替尼用于慢性期，加速期和急变期的CML,IM耐受，Ph染色体阳性的急性淋巴性白血病。
 
1 达沙替尼的合成工艺
 
方案一：哈药集团技术中心申请的**[15]
将(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺在N-溴代丁二酰亚胺（NBS）和硫脲的作用下反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺。2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶在四氢呋喃和叔丁醇钠存在的条件下对接生成N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺。N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺在N-羟乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇的作用下生成目标化合物达沙替尼。达沙替尼粗品经过重结晶，得到达沙替尼终产品。本工艺适于工业化规模生产，工艺收率高，成本低，杂质易于控制，产品为新晶型，稳定性良好。
 
方案二：是以1-(2-经乙基)呢嗉和4,6-二氯-2-甲基啼唆先进行缩合反应制备2-[4-(6-氯-2-甲基-啼旋-4-基)-哌嚷-1-基]-乙醇中间体,该中间体再与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唾甲酷胺发生亲核取代反应制备达沙替尼。此反应路线第一步反应速度过慢,且反应产物为油状物质,难以处理。其第二步反应条件苟刻,需用金属钮和联萘二苯憐进行催化,且需在甲苯中反应,既成本高昂,又不利于环保要求。
 
方案三：是以2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻哩甲酰胺和4,6-二氯-2-甲基嘧啶先进行缩合反应制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2[(6-氯-2-甲基-4-啼徒基)氨基]-5-噻唑甲酰胺中间体,该中间体再与1-(2-轻乙基)呢嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼。此方法避免了二类溶剂甲苯以及昂贵的催化剂,后处理采用乙醇-水重结晶,操作简便。但反应过程中涉及到了大量的正丁醇及较高的反应温度,对反应仪器有着较高的要求,同时也给工业化大生产带来了诸多不便。
 
2达沙替尼的药理研究
 
2.1 达沙替尼的作用机制
 
达沙替尼能够结合到ATP结合位点，但是延伸方向却与IM相反。与IM相比，达沙替尼能够结合到活跃和非活跃ABL激酶构型，具有较强的亲和力，需要较少的结合位点。在体外，纳摩尔浓度的达沙替尼能够成功的抑制IM耐受的BCR-ABL 14种突变亚型（总共15种），其活性**过了IM的325倍。人们用达沙替尼不需要与突变基因以外的其他基因相互作用来解释达沙替尼对抗ABL激酶突变。达沙替尼抑制Src激酶家族的活性强于抑制ABL的活性［6］。在纳摩尔的浓度下，达沙替尼就能够抑制Kit，血小板生长因子受体和EphA2。达沙替尼也能够抑制CML祖细胞中的下游信号通路，MAPK，PAkt等等。除此之外，达沙替尼能够明显的抑制CML集落形成细胞和长期培养启动细胞［7］,但是，却不能明显的改变细胞凋亡调节蛋白在CML细胞中的水平。因此，达沙替尼能够通过抑制增殖和适度提高祖细胞的凋亡速度来有效抑制祖细胞的增殖。研究表明，达沙替尼能够明显的抑制CrKL磷酸化，在定向早期祖细胞数量方面比伊马替尼具有明显的优势［8］。更有趣的是，达沙替尼能够调节或抑制T细胞的活动和增殖［9］。
 
2.2 达沙替尼的药代动力学
 
口服给予达沙替尼，给药后 0.5h-6h 之间出现峰值。其不能通过食物摄取来促进吸收，半衰期为3-5h。达沙替尼经CYP450 3A4 同工酶进行代谢，转化为活性和非活性代谢产物。因此，联合使用达沙替尼和CYP3A 4可以使达沙替尼原型药物减少，同时抑制3A4酶，例如抗逆转录病毒的、抗真菌的和大环内酯类，并且使达沙替尼毒性增加。较新研究数据表明达沙替尼口服后可通过血脑屏障。在病人脑脊液中发现的达沙替尼浓度介于1.4 至20.1 之间，这与在**神经系统中观测到的*活性相一致［10,11］。达沙替尼在Caco-2细胞（即来自人类结肠癌的细胞）中有高通透性，这类细胞生长常排布为单分子层形成半透膜，与肠道上皮细胞相类似。尽管射流比率数据表明达沙替尼可能是肠外排转运体的底物，但是通过对基因敲除Pg-P 老鼠和未敲除基因老鼠进行体内试验，发现达沙替尼留存在胃肠道中未吸收的数量并无不同，这表明Pg-P可能并不影响其生物利用度［12］。另外，尽管ABC转运蛋白ABCG2对TKIs的转运能力大家颇有争议，但是部分研究者仍然认为TKIs在初始阶段可抑制转运分子［13］。较初认为达沙替尼的消除是通过排泄。由于其溶解度依赖于肠道PH，H2阻滞剂和质子泵抑制剂不再使用，而抗酸因子可降低达沙替尼浓度约60%。尽管65岁以上病人液体潴留比年轻病人严重，但是并无临床数据表明可根据年龄、性别、种族进行剂量修饰。更重要的是，达沙替尼的**效果并不会随病人年龄改变而有所不同。
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