靶向药物克唑替尼的合成方法

时间：2020-06-22

克唑替尼是一种口服的** NSCLC 的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白 4 与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）为靶点的药物。该药2011 年被美国 FDA 批准用于**间变性淋巴瘤激酶（ALK)阳性的 NSCLC 晚期患者的小分子靶向药物。克唑替尼化学名称为 3- [(R)-1- (2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5- [1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，化学结构式见图 1.11，相对分子质量为 450.34，分子式为 C21H22Cl2FN5O，性状为白色至浅黄色粉末。本文介绍了三种克唑替尼的合成工艺。



图1 克唑替尼结构

克唑替尼及类似物的较早合成路线如图2，该路线一首先是3-羟基-2-硝基吡啶（化合物 2）与化合物 3 在三苯基膦及 DIAD 条件下发生 Mitsunobu 反应生成化合物 4。对化合物 4 进行硝基还原反应，在铁粉及酸性条件下还原成胺基即化合物 5，随后在 0℃冰水浴下乙腈作溶剂加入 NBS 进行溴代得到化合物 6，再对化合物 6 的胺基进行保护后，在二价钯催化下与联硼烷频哪醇酯反应并脱保护后得到化合物 9，化合物 9 与 4-碘代吡唑类化合物在钯催化下发生 Suzuki 偶联反应得到终产物 1。该路线可对于终产物的吡唑环上的 R 基团进行衍生化，当 R基团为哌啶环时合成的即为克唑替尼。



图2克唑替尼合成工艺1

改进的克唑替尼合成路线二如图 3所示，该路线二与路线一不同之处是在 Suzuki 偶联对反应底物进行了改变。首先是将化合物 10 在碱性条件下进行磺酰基取代反应后与 4-碘代吡唑反应得到化合物 13，在二价钯催化下与双联频哪醇硼酸酯反应得到化合物 14。随后按照图 1.13 路线合成化合物 6 后与化合物14 在钯催化剂作用下发生 Suzuki 偶联反应再脱保护得到终产物 Crizotinib（化合物 1）。



图3克唑替尼合成工艺2

方案三是分别以 6 和 14 为重要中间体分别合成，最后进行 Suzuki 偶联反应得到目标化合物 1，每个中间体均可通过三步反应得到，该方案相对前两种后处理较容易，且整个反应毒性较小。



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