一、引言
欧盟 IVDR（体外诊断医疗器械法规）对制造商提出了严格要求，特别是在性能评价、风险评估和上市后监督方面。本文将深入探讨 IVDR 监管下制造商应如何进行性能评价、风险评估以及上市后监督，以确保体外诊断产品的安全性和有效性。
在医疗器械全生命周期中，欧盟 IVDR 要求制造商在性能评价、风险评估和上市后监督过程之间进行更强互动，共同推动产品生命全周期内临床证据的产生和评估。制造商应在质量管理体系下建立性能评价、风险管理和上市后监督的相互作用，这对于确保体外诊断产品的安全性和有效性至关重要。
一、引言
随着医疗技术的不断发展，体外诊断医疗器械在疾病的筛查、监测、诊断和**中发挥着越来越重要的作用。欧盟 IVDR 法规的实施，对制造商提出了更高的要求，特别是在性能评价、风险评估和上市后监督方面。本文将深入探讨 IVDR 监管下制造商应如何进行性能评价、风险评估以及上市后监督，以确保体外诊断产品的安全性和有效性。
欧盟 IVDR 法规对制造商的要求涵盖了产品的整个生命周期，从产品的设计、开发、生产到上市后的监督和管理。其中，性能评价、风险评估和上市后监督是确保产品安全性和有效性的关键环节。制造商需要在质量管理体系下建立性能评价、风险管理和上市后监督的相互作用，以共同推动产品生命全周期内临床证据的产生和评估。
二、临床证据评估
根据 IVDR 56 (1) 条，在性能评价范围内制造商必须证明符合 GSPR 所需的临床证据水平，且该证据水平应基于器械特性及预期用途是适当的。性能数据可用于评估受益和风险，风险管理需要利用这些数据以识别和控制风险。如果产品的临床性能不佳，可能会增加患者的健康风险，因此需要在风险管理中予以特别关注。
ISO/TR 24971:2019 的附录 A 和附录 H 中有对 IVD 产品的风险分析文件的考虑和要求，包括预期用途、合理可预见的误使用及安全性能相关特性。因此，为确保 IVDR 风险评估和性能评价之间的一致，制造商在说明临床证据水平时应考虑以下内容：
预期用途（分析用途、临床用途）；
涉及患者安全的特性（物理、化学、机械性能，分析性能、临床性能，可用性和信息安全等）。
三、预期临床受益和受益风险的可接受性
“临床受益” 在 IVDR 中被定义为 “器械与其功能相关的积极影响，如筛查、监测、诊断或帮助诊断患者，或对患者管理或公共卫生的积极影响”。对 IVD 产品而言，临床受益目的是获得患者的检测结果，对患者的健康有着间接的影响，最终的临床结果取决于其他**方案。
“受益风险分析” 是 IVDR 法规的重要组成部分，其要求制造商在评估产品风险的同时，也考虑产品的临床益处。此种分析有助于制造商和监管机构确定产品风险是否可接受，以及是否需要采取进一步的风险控制措施。
在风险管理要求中，制造商应当分析所有的剩余风险和综合剩余风险。此外，IVDR 要求性能评估计划涵盖适应症和参数说明，以用于根据当前技术水平确定预期目的、受益风险的可接受性、分析和临床性能。
四、通用安全和性能要求 GSPR
IVDR 要求性能评价计划 (PEP) 包含对 GSPR 的 1-9 项的识别，即需要科学有效性、分析性能和临床性能数据的支持。对前述项目的评估数据需要被记录并纳入性能评估报告 (PER) 中。
GSPR 还需要制造商评估产品稳定性，评估数据即相关描述和讨论也应纳入 PER 中。GSPR 中还涉及风险管理过程的建立和对该过程的要求，通常不在性能评价计划、性能评价报告的范围内，但风险文件应包含对稳定性、分析性能及临床性能的识别和控制措施，以尽可能降低风险。
五、风险管理在性能评价中的作用
首先，风险管理有助于确定性能评价范围和深度。通过对产品风险的识别和分析，制造商可以确定需要进行哪些性能测试和研究，以确保产品的安全性和有效性。
其次，风险管理过程中识别的风险点可指导性能评价的具体测试和研究。例如，如果在风险管理过程中发现产品存在某种潜在的风险，那么在性能评价中可以针对该风险点进行更加详细的测试和分析。
最后，风险管理的结果可用来验证性能评价的有效性，确保产品风险已获得妥善控制。按照 IVDR 法规，器械生命周期内需持续评估产品性能，上市后性能跟踪 (PMPF) 是更新性能评估的持续过程，是上市后监督计划 (PMS) 中的一部分。
作为风险管理流程的一部分，制造商无论是出于主动或被动，都必须建立、记录、维护生产和生产后阶段的产品信息收集系统。通过对产品信息的收集和分析，制造商可以及时发现产品存在的问题和风险，并采取相应的措施进行控制和改进。
六、观点总结
IVDR 法规下，性能评价和风险管理是确保体外诊断产品安全性和有效性的两大关键环节。性能评价提供产品性能的数据和证据，而风险管理则利用这些数据以识别和控制风险，两者之间的紧密联系确保产品在整个生命周期中的安全性和有效性，同时也为受益风险分析提供必要信息。
制造商需要在以上两个领域内做充分准备，满足 IVDR 要求，以保护患者的健康和安全。在实施过程中，制造商可以参考相关的法规指南和标准，建立健全的质量管理体系，加强对产品性能和风险的管理和控制。同时，制造商还可以与监管机构、公告机构和其他利益相关者进行积极的沟通和合作，共同推动体外诊断医疗器械行业的健康发展。
二、临床证据评估
制造商应考虑的内容
根据 IVDR 56 (1) 条，制造商必须证明符合 GSPR 所需的临床证据水平，且该水平应基于器械特性及预期用途适当。这意味着制造商需要深入了解其生产的体外诊断医疗器械的特性，包括物理、化学、机械性能等，以及明确产品的预期用途，无论是用于分析检测还是临床诊断。只有这样，才能确定合适的临床证据水平，以满足法规要求。
性能数据可用于评估受益和风险，风险管理需利用这些数据识别和控制风险。性能数据是评估产品临床性能的重要依据，通过对性能数据的分析，可以了解产品在实际使用中的表现，从而评估其为患者带来的受益以及潜在的风险。制造商在说明临床证据水平时应考虑预期用途和涉及患者安全的特性，包括物理、化学、机械性能，分析性能、临床性能，可用性和信息安全等。例如，对于一款用于检测特定疾病的体外诊断试剂盒，其分析性能的准确性和可靠性直接关系到患者的诊断结果和后续**方案的制定。如果试剂盒的分析性能不佳，可能导致误诊或漏诊，增加患者的健康风险。因此，在风险管理中，制造商需要特别关注这些涉及患者安全的特性，采取有效的控制措施，降低风险。
ISO/TR 24971:2019 的附录 A 和 H 对 IVD 产品的风险分析文件有考虑和要求，包括预期用途、合理可预见的误使用及安全性能相关特性。这为制造商进行风险分析提供了指导和标准。制造商在进行风险分析时，应充分考虑产品的预期用途，以及在实际使用中可能出现的合理可预见的误使用情况。例如，用户可能在操作过程中出现错误的样本处理方式，或者使用了不适当的存储条件，这些都可能影响产品的性能和安全性。同时，制造商还需要关注产品的安全性能相关特性，如物理、化学、机械性能等，确保产品在各种情况下都能保持稳定的性能和安全的使用状态。通过对这些因素的综合分析，制造商可以制定出更加全面和有效的风险管理策略，提高产品的安全性和可靠性。
三、预期临床受益和受益风险的可接受性
“临床受益” 在 IVDR 中被定义为器械的积极影响，如筛查、监测、诊断等。对 IVD 产品而言，临床受益目的是获得患者检测结果，最终临床结果取决于其他**方案。
在欧盟 IVDR 法规中，明确了 “临床受益” 的定义，即器械与其功能相关的积极影响。对于体外诊断医疗器械（IVD）产品，其临床受益主要体现在能够为患者提供检测结果。然而，需要注意的是，IVD 产品对患者健康的影响是间接的，最终的临床结果往往取决于其他**方案。例如，一款用于检测特定疾病的 IVD 产品，它可以通过准确的检测结果为医生提供诊断依据，但患者的**和康复还需要依靠后续的**方案。
“受益风险分析” 是 IVDR 法规重要组成部分，要求制造商在评估产品风险同时考虑临床益处。制造商应分析所有剩余风险和综合剩余风险。
“受益风险分析” 在 IVDR 法规中占据重要地位。制造商在评估产品风险时，必须同时考虑产品的临床益处。这种分析方法有助于制造商和监管机构确定产品风险是否可接受，以及是否需要采取进一步的风险控制措施。制造商应当对所有的剩余风险和综合剩余风险进行分析。例如，在评估一款 IVD 产品的风险时，不仅要考虑产品可能出现的误报、漏报等风险，还要考虑产品对患者的诊断和**带来的益处。如果产品的益处大于风险，那么在一定程度上可以认为该产品的风险是可接受的。
IVDR 要求性能评估计划涵盖适应症和参数说明，以确定预期目的、受益风险的可接受性、分析和临床性能。
IVDR 法规要求性能评估计划必须涵盖适应症和参数说明。通过这些内容，可以确定产品的预期目的、受益风险的可接受性、分析性能和临床性能。例如，在制定性能评估计划时，制造商需要明确产品的适应症，即产品适用于哪些疾病的诊断或监测。同时，还需要对产品的参数进行详细说明，如检测的准确性、灵敏度、特异性等。这些参数将直接影响产品的性能评估结果，进而影响产品的受益风险分析和可接受性判断。
四、通用安全和性能要求 GSPR
具体要求
IVDR 要求性能评价计划包含对 GSPR 的 1 - 9 项识别，需科学有效性、分析性能和临床性能数据支持。评估数据应纳入性能评估报告。
欧盟 IVDR 法规明确规定，性能评价计划（PEP）必须包含对通用安全和性能要求（GSPR）的 1 - 9 项的识别。这意味着制造商在进行性能评价时，需要充分考虑科学有效性、分析性能和临床性能等方面的数据支持。这些数据将为产品的安全性和有效性提供有力的证据，确保产品符合法规要求。
科学有效性是指产品的分析物与临床状况或生理状态之间的关联。制造商可以通过**评审的科学文献、专业协会的临床指南、概念验证研究、临床性能研究或*共识意见等方式来证明科学有效性。例如，对于一款用于检测特定疾病的体外诊断试剂盒，制造商可以收集相关的科学文献，证明该试剂盒所检测的分析物与疾病之间存在明确的关联。
分析性能通常参考欧盟协调标准、指南和 CLSI（临床和实验室标准协会）指南。制造商需要对分析灵敏度和特异性、准确性、检测限和线性等参数进行研究，确保产品在分析性能方面达到要求。例如，通过对不同浓度的样本进行检测，验证试剂盒的准确性和线性范围。
临床性能则更加关注患者、临床状况或生理状态。数据可来自临床性能研究、科学**评审文献和 / 或常规诊断测试的已发表经验。例如，对于一款新的体外诊断设备，制造商可以进行临床性能研究，收集实际患者的检测数据，评估设备在临床应用中的表现。
对前述项目的评估数据需要被记录并纳入性能评估报告（PER）中，以便监管机构和其他利益相关者能够全面了解产品的性能和安全性。
GSPR 还要求制造商评估产品稳定性，相关数据应纳入性能评估报告。风险文件应包含对稳定性、分析性能及临床性能的识别和控制措施。
稳定性作为评价体外诊断试剂保持产品性能的关键指标，对产品的研发、生产、运输、保存和使用等环节都有着重要的意义。制造商需要按照 GSPR 的要求，对产品的稳定性进行评估。
稳定性研究报告包括稳定性研究方案（计划）、原始数据、结果分析和结论。开展稳定性研究前应先制定稳定性研究方案，明确研究目的、研究材料、研究项目和研究方法等。
研究目的包括确定产品的运输、储存和开封后的保存条件，确定产品的保存期限和开封后保存期限，以及在产品储存条件和保存期限等变更时，验证变更后的产品稳定性等。
研究材料包括试验试剂（三批）、企业参考品、恒温箱、冷藏柜、恒湿箱等。试验试剂应为实际生产条件下的三批试剂，且三个批次生产工艺与质量要求应保持一致，试验试剂包装材料应与实际储存采用的包装材料一致。
研究项目通常选择分析性能中的指标进行考察，如分析灵敏度和特异性、准确性、检测限和线性等。如果稳定性研究结果不符合研究方案中所确定的评价指标，应进一步分析原因，并采取改进措施。
研究方法包括效期稳定性、加速稳定性评价、运输稳定性评价、使用稳定性（冻融稳定性、开瓶稳定性、复溶稳定性）等。例如，效期稳定性研究是将体外诊断试剂置于制造商规定的条件下，建立或验证试剂保存期的试验。根据生物制品稳定性研究技术指导原则要求，效期稳定性研究时间设定的一般原则是：* 1 年内每隔 3 个月检测 1 次，* 2 年内每隔 6 个月检测 1 次，从* 3 年开始可以每年检测 1 次。如果有效期为 1 年或 1 年内，则应为前 3 个月每月检测 1 次，以后每 3 个月 1 次。
评估产品稳定性的数据和相关描述、讨论应纳入性能评估报告中。同时，风险文件应包含对稳定性、分析性能及临床性能的识别和控制措施，以尽可能降低风险。例如，对于可能存在的稳定性风险，如温度、湿度、光照等因素对产品性能的影响，制造商应采取相应的控制措施，如优化包装材料、加强储存条件控制等。
五、风险管理在性能评价中的作用
三个方面的作用
有助于确定性能评价范围和深度。
风险管理通过对产品风险的识别和分析，能够明确产品在不同阶段可能面临的各种风险。这使得制造商可以据此确定性能评价所需涵盖的范围，例如对于高风险的产品特性或使用场景，需要进行更加全面和深入的性能测试。同时，也能确定性能评价的深度，例如对于关键性能指标，需要进行多维度、多批次的测试以确保其可靠性。
识别的风险点可指导性能评价的具体测试和研究。
在风险管理过程中发现的风险点为性能评价提供了具体的方向。例如，如果发现产品在特定环境条件下存在稳定性风险，那么在性能评价中就可以针对该环境条件进行详细的稳定性测试。又如，若识别出用户可能存在的误操作风险，就可以在性能评价中设计相应的误操作模拟测试，以评估产品在误操作情况下的性能表现。
结果可验证性能评价有效性，确保产品风险已妥善控制。作为风险管理流程一部分，制造商需建立、记录、维护产品信息收集系统。
风险管理的结果可以用来验证性能评价的有效性。通过持续收集产品在生产和使用过程中的信息，制造商能够及时发现产品性能的变化和潜在风险。如果性能评价的结果与实际使用中的表现不符，就可以及时调整性能评价的方法和标准，确保产品风险得到妥善控制。同时，建立、记录和维护产品信息收集系统也是风险管理的重要环节，有助于制造商全面了解产品的性能和风险状况，为进一步的改进和优化提供依据。
六、观点总结
IVDR 法规下，性能评价和风险管理是确保体外诊断产品安全性和有效性的两大关键环节。两者紧密联系，为受益风险分析提供必要信息。制造商需在这两个领域充分准备，满足 IVDR 要求，保护患者健康和安全。
在实施过程中，制造商可以参考相关的法规指南和标准，如 IVDR 法规本身、ISO/TR 24971:2019、EN ISO 18113 系列标准、EN ISO 15223 - 1:2021 等，建立健全的质量管理体系，加强对产品性能和风险的管理和控制。
性能评价提供产品性能的数据和证据，制造商必须在性能评价范围内证明符合 GSPR 所需的临床证据水平，这需要考虑器械特性及预期用途，同时性能评价计划应包含对 GSPR 的 1 - 9 项的识别，并对产品稳定性进行评估，将评估数据纳入性能评估报告。
风险管理则利用性能评价的数据以识别和控制风险，有助于确定性能评价范围和深度，指导性能评价的具体测试和研究，验证性能评价的有效性。制造商应在质量管理体系下建立性能评价、风险管理和上市后监督的相互作用，按照 IVDR 法规，建立、记录、维护生产和生产后阶段的产品信息收集系统，作为风险管理流程的一部分。
同时，“受益风险分析” 是 IVDR 法规的重要组成部分，要求制造商在评估产品风险的同时，考虑产品的临床益处，确定产品风险是否可接受，以及是否需要采取进一步的风险控制措施。
总之，制造商需要在性能评价和风险管理两个领域做充分准备，满足 IVDR 要求，以保护患者的健康和安全。积极与监管机构、公告机构和其他利益相关者进行沟通和合作，共同推动体外诊断医疗器械行业的健康发展。
七、角宿团队的专业支持
在欧盟 IVDR 监管下，体外诊断医疗器械的制造商面临着复杂的性能评价、风险评估和上市后监督要求。角宿团队作为专业的医疗器械咨询机构，能够为制造商提供*的支持。
角宿团队拥有丰富的行业经验和专业知识，熟悉 IVDR 法规的各项要求。我们可以帮助制造商制定科学合理的性能评价计划，确保产品符合 GSPR 所需的临床证据水平。在风险评估方面，我们能够协助制造商识别和分析产品风险，制定有效的风险控制措施，降低产品风险。同时，我们还可以为制造商提供上市后监督的支持，帮助制造商建立、记录和维护产品信息收集系统，及时发现和处理产品问题。
角宿团队的服务涵盖了体外诊断医疗器械的整个生命周期，从产品的设计、开发、生产到上市后的监督和管理。我们可以为制造商提供个性化的解决方案，满足不同制造商的需求。无论是小型初创企业还是大型跨国公司，角宿团队都能够为其提供专业、高效的服务。
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